长期使用糖皮质激素可引起高脂血症，持续时间和糖皮质激素的累积剂量是血脂异常发生的最主要因素。其原因是高皮质激素血症使胰岛素分泌增加，高胰岛素血症引起肝脏分泌极低密度脂蛋白增加，游离脂肪酸可用性增加，促进脂肪细胞摄取葡萄糖合成脂肪，脂蛋白脂肪酶活性减低而抑制脂肪分解促使甘油三酯增高。此外，糖皮质激素能使甲基羟戍二酰辅酶A还原活性降低，促使胆固醇的合成增加而升高胆固醇的浓度。
    糖皮质激素能升高甘油三酯和高密度脂蛋白水平。研究表明泼尼松可使总胆固醇水平升高17.5%，使女性甘油三酯水平升高，使低密度脂蛋白胆固醇升高10.9%，使高密度脂蛋白胆固醇升高6.8%。泼尼松通过增加极低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇合成而升高健康男性的极低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平，其最可能机制是增加胰岛素抵抗性。虽然高密度脂蛋白胆固醇升高，但高密度脂蛋白胆固醇的主要蛋白成分载脂蛋白A1和载脂蛋白A2不升高。长期大剂量使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。

    但也有学者观察到糖皮质激素的治疗效果对原发性肾病综合征（PNS）患者的血清脂质有明显影响，治疗效果好者血清脂质有明显下降，治疗效果差者则无明显下降。糖皮质激素降低PNS患者血脂的机制与其通过抗炎及免疫抑制作用，使肾脏病变减轻，尿蛋白漏出减少，人血白蛋白上升，血浆胶体渗透压上升，从而使肝脏合成脂质减少有关。因此，糖皮质激素的降脂作用是间接的，它的关键作用是阻断了尿蛋白丢失这一主要环节，从而纠正机体一系列病理生理改变，使继发性高脂血症得到控制。